21世纪经济报道 朱萍 北京报道

　　2017年，药审中心完成审评审批的注册申请共9680件，其中完成审评的注册申请8773件，完成直接行政审批的注册申请907件。排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4000件，药品审批积压的“堰塞湖”基本疏通。

　　“20年前我们新药报审批的时候，没有对应的相关政策，不知道具体应该怎样操作。”从1998年开始就在跨国药企负责新药报批的张玲（化名）向21世纪经济报道记者回忆称，当时审批情况还是历历在目。

　　在上个世纪90年代，中国几乎都是仿制药，新药注册审批不与国际接轨，而且在很长一段时间内，因为2007年之前注册批文过多，造成审批积压。与此同时，为了尽快获得审批，出现了不少临床数据造假的现象。

　　据原国家食品药品监督局官网数据，截至2016年1月21日，因临床试验数据不真实、不完整等问题，国家食药监总局不予批准的、药企自查申请撤回的药品注册申请高达1184个，占要求自查核查总数的73%，若扣除165个免临床，占比达到81%。

　　为此2015年国家启动仿制药质量和疗效一致性评价，要求所有2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

　　历经一系列变革后，审批积压的现象明显改善。2017年，我国完成审评审批的药品注册申请共9680件。排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4000件（不含完成审评因申报资料缺陷等待申请人回复补充资料的注册申请）。

　　报告数据显示，2017年进口药获批数量达到39个，国产1类新药申报数174个，均创下10年之最，2017年共有34个进口化药首次在中国注册，这34个药物在中国获批时间与国际上首次获批时间间隔的平均值为5.3年。最快的是阿斯利康治疗非小细胞肺癌的药物泰瑞沙，间隔时间仅为1年5个月。而更具代表性的是，泰瑞沙从获批到上市销售历时不到一个月，创下了历史最快速度。

　　乱象丛生

　　“1998年以前的药品市场，就一个“乱”字，在路边建个平房就能生产药品，药品的购销市场更是像菜市场批发。只要吃不死人就行。” 第三方医药服务平台麦斯康莱创始人史立臣向21世纪经济报道记者表示。

　　1998年8月，国家药品监督管理局（SDA）正式成立，立刻启动了医药市场的整顿。1999年，全国共依法取缔、关闭药品集贸市场113个，取缔非法药品经营户14219家，医药市场的混乱状况初步扭转，非法经营药品的活动得到遏制。

　　2000年6月9日，国务院批转药监局药品监督管理体制改革方案，实行省以下药品监督管理系统垂直管理。从机构设置上、技术机构设置、机构管理、编制及干部管理、财务经费管理等，审批权限上收到省一级。2000年底，此项改革基本完成。

　　“但在那个时代，新药的审批也存在漏洞，当时根本就没有新药的概念。”一位对医药审批长期跟踪的业内资深人士向21世纪经济报道记者指出。

　　1999年4月22日通过的《新药审批办法》，第二条中明确指出了新药的定义，即指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。

　　“在修订的《药品管理法实施办法（修订）》中，把新药的概念修改为未在我国上市销售过的药品，将原来的‘生产’，改为‘上市销售’。而美国对新药的定义是一种新的化合物出现，而不是‘没有上市销售’。”上述业内资深人士表示。

　　这实际就造成原国家药监局每年需批上万种新药、为后续埋下了很大的障碍。史立臣告诉21世纪经济报道记者，之前同等成分的药，改一点点小结构，只要申请的药比其他企业稍微不同，就可以按照新药来生产。

　　正常药品审批中，药品审评资料送到药品审评中心，再经过6个月时间审评，100%合格后才能到注册处，然后再经过20个工作日的行政审评，才到局长处拿生产批号，这个过程一般需要10个月时间。知情人士表示，一般1年时间能拿到生产批号就已经不错了。

　　“原食药监局药品注册司司长曹文庄在位时，从来不走正常程序，企业只要有钱，就能用最短的时间拿到药品生产批号。企业最快的1周之后就可以拿到生产批号，因为曹文庄通过内部组织专家进行内审。很多企业为了快速上市，临床审批大量造假。”上述业内资深人士向21世纪经济报道记者表示，当时部分外资药企为了迅速上市，也是走的这条“捷径”。

　　审批堰塞湖

　　从1998年开始进行药监体制改革到2006年，郑筱萸主政食药监局期间药监体系漏洞频发，出现了齐二药假药以及欣弗劣药多个事件。

　　另有公开报道称，2004年，原药监局就受理10009种新药报批，其中没有一个是真正的新药即新化学实体，绝大部分是中国药典中已有的药物，仅是对剂量、给药途径或用法方面做了变更。而美国药监局同期受理新药报批数量仅148种，136种最终通过批准。

　　与之相对的一个问题是发改委一再降价但是屡降无效。史立臣向21世纪经济报道记者称，发改委每次降价令一下，降价目录中的药就消失，实际是换了一个“马甲”，改个小结构、包装、换个名，然后就通过新药审批通道再上市。

　　早在2007年，新版药品注册管理办法的发布会上，食药监总局发言人就曾在新闻发布会上公开表示，对于公开，专门有几个条款做了规定，要公开审评事项、公开审评标准、公开审评过程和进度、公开审评结果。

　　然而，近7年过去了，目前食药总局官网对审评标准的公开依旧非常有限。有一段时间在其网站曾经公开排队，也不知何故后来未再更新。

　　审批堰塞湖也在形成。

　　后续为改变审批速度难题，原食药监总局也发布了一系列管理办法。如2007年，食药监总局发布《药品注册管理办法》，对每个审批环节的时限作出规定，其中，新药临床试验审批的时间不得超过90天，新药生产审批需要150天的技术审评。

　　上述《药品注册管理办法》，要求仿制药与被仿制药具有相同的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。该项标准提高了仿制药的仿制标准，但未言明仿制药的仿制对象是否必须是原研药，且仍规定“对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报”。

　　对于“改变给药途径、改变剂型”，上述业内资深人士说，按照国际管理不应该算新药，但当时按照新药的程序申报，占用了药品评审中心大量的人力、物力。

　　由此，积重难返，审批成为药企头疼的大问题，尤其是外资企业。

　　根据原食药监总局公开的数据显示，2014年，中国1.1类新药、3.1类新药及6类新药的平均审评时间为42个月、42个月和25个月，申报临床的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。相同情况下，2003年至2013年间，美国、欧盟、日本新药申报生产获批时间依次为304天、459天和487天。

　　“在2012年到2014年期间，很多外资药企新药报上去后，就是无限期等待，一些研发人员看不到希望，陆续撤回国了。”张玲向21世纪经济报道记者称，那几年是最彷徨的时期。

　　2015年年8月18日，国务院正式发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（下称《意见》）的当天，原国家食品药品监督管理总局副局长吴浈在新闻发布会上公开表示，目前中国药品审评积压仍旧严重，待评审药品达21000件， 90%是化药仿制药，其中有8个品种，100多家企业在同时申报。“审评积压很大程度上是因为中国仿制药标准不高，且企业重复申报现象严重。”

　　一位离职的原国家食药监官员向21世纪经济报道记者表示，当时标准不透明，也是企业重复申报的一个原因。“因为不知道标准，一些存在明显缺陷的申报材料也在排队。但其实这些材料，应该早在前期的审核中就被过滤掉。”

　　而拿到新药临床试验批文，对于药企来说，也仅仅只是一个开始。

　　一位本土药企研究院院长向21世纪经济报道记者指出，当时药品生产审批的批文耗时会更久。“一个药要上临床，实验室做完后，还要拿到医院去使用、评价，从一期到三期临床，这个过程每期都要审批一次，但因为等待排队，审批时间需要很久。所以抗癌新药只能去美国、印度才能买到。”

　　阵痛期

　　长期以来，由于中国自主研发药品能力弱，国内药企只能仿制其他国家已经过了专利保护期的专利药，生产替代药品。从此前上市药企财报披露情况看，很多药企在研发投入方面，占营收比不超过3%。

　　国内药企研发投入动力弱与旧审批制度息息相关。一位上市药企负责人向21世纪经济报道记者算了一笔账，此前，一种新药的临床审评时间一般要3-4年，上市审批也需要同等的时间，从递交临床申请到拿到上市批件，药企要用六七年甚至八九年。如果再算上进入5年更新一次的医保目录，等待的时间更长。“企业一直在等待中，而新药的专利保护期只有20年，这样算下来，留给创新药赚钱的时间可能不到5年，还有哪个企业有动力去生产创新药？”

　　而很多企业为了加速审批上市流程，临床数据大量造假及其他相关问题。

　　2015年7月22日，原国家食药总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求申请人对申请上市和进口的1622个注册申请的临床试验数据真实性、完整性、规范性进行自查，扣除免临床试验的193个，需要进行自查的品种共计1429个。申请人对临床试验存在问题的注册申请可以主动撤回，补充完善后重新申报。截至2016年6月底，企业经自查主动申请撤回了1193个，占应自查总数的83%。

　　对此，原药化注册司负责人强调，企业自查主动撤回有多种原因，有的是不符合临床试验质量管理规范，影响试验结果科学性和准确性；有的是数据不完整，不可溯源，不足以证明申报药品的安全有效；也有的数据不真实，不排除有故意造假。

　　某上市药企此前也主动撤回了相关申请，该董事长向21世纪经济报道记者表示，主要是因为数据不真实及不完整的原因，但并不是企业要选择造假，企业对临床研究有一定投入，但是大环境的不严谨及造假，使得他们“躺枪”。

　　据了解，药企与临床试验机构的中介的委托研究机构CRO企业，此前因缺乏转入门槛，大量不良企业恶性竞争，很多CRO在利益驱使下成为数据造假的推手。“只要给钱，CRO就能给出企业需要的临床数据，为此不惜弄虚作假，而当时审批也不严格。”上述业内资深人士透露。

　　事实上，在积压的2万件药品审批中，有些仿制药已不是按照原研药仿制，而是按照再仿或其他仿制药的标准，甚至三仿四仿。这离让老百姓(74.580, 0.13, 0.17%)用好药的要求越来越远，也严重阻碍了创新药的发展。

　　2015年7月22日，国家食药总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》；2015年7月31日再发文《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）》，提出了提高仿制药审批标准、严惩注册申报造假行为、退回不符合条件的注册申请等十条措施，被业内称为“最严药品评审令”。

　　上述《意见》提出，将药品分为新药和仿制药。对仿制药的认定，由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。

　　这一致性评价对仿制药企来说无疑的“杀伤力巨大”。2016年3月，亚宝药业(7.410, -0.11, -1.46%)董事长任武贤此前接受21世纪经济报道记者采访时表示，当时一致性评价一个品种300万元是友情价，500万元是市场价。而目前做一个品种的一致性评价价格在800万-1000万元。

　　据Insight数据，入选首批一致性评价品种批文最多的企业分别是上海医药(22.650, -0.35, -1.52%)集团、华润双鹤(23.250, -0.15, -0.64%)药业、广药白云山(30.230, 0.03, 0.10%)医药集团、哈药集团有限公司、上海复星医药(38.670, 0.00, 0.00%)，批准文号数量分别是505、211、200、144、132个。若2万多个品种都做一致性评价的话，预计花费超过1000亿元。